Ciudad Guatemala
Cuando en abril de 2003, tras 13 años de esfuerzo para secuenciar todo el "libro de la vida" que había codificado dentro del genoma humano, se dijo que el trabajo estaba "completo", hubo grandes expectativas.
Se esperaba que el Proyecto Genoma Humano, con un costo de alrededor de US$3.000 millones, produciría tratamientos para enfermedades crónicas y arrojaría luz sobre todo lo que está genéticamente determinado en nuestras vidas.
Pero incluso mientras se celebraban las conferencias de prensa para anunciar el triunfo de esta nueva era de comprensión biológica, este manual de instrucciones para la vida humana ya había arrojado una sorpresa inesperada.
En ese momento, la creencia predominante era que la gran mayoría del genoma humano consistiría en instrucciones para fabricar proteínas, los componentes básicos de todos los organismos vivos que realizan una apabullante variedad de funciones dentro y entre nuestras células. Con más de 200 tipos diferentes de células en el cuerpo humano tenía sentido pensar que cada una de ellas necesitara sus propios genes para llevar a cabo sus funciones. Se pensaba que la aparición de conjuntos únicos de proteínas había sido vital en la evolución de nuestra especie y nuestros poderes cognitivos. (Después de todo, somos la única especie capaz de secuenciar su propio genoma).
En cambio, resultó que menos del 2% de los 3.000 millones de letras del genoma humano están dedicadas a las proteínas. Solo se encontró que existían alrededor de 20.000 genes codificadores de proteínas distintos en las largas líneas de moléculas conocidas como pares de bases que forman nuestras secuencias de ADN.
Los genetistas se sorprendieron al descubrir que los humanos tienen un número similar de genes productores de proteínas que algunas de las criaturas más simples del planeta. De repente, el mundo científico se enfrentó a una verdad incómoda: ¿puede que gran parte de nuestra comprensión de lo que nos hace humanos estuviera en realidad equivocada?
“Recuerdo el increíble impacto de esto”, dice Samir Ounzain, biólogo molecular y director ejecutivo de una compañía llamada Haya Therapeutics, que intenta utilizar nuestro entendimiento de la genética humana para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras dolencias crónicas.
“Ese fue el momento en que la gente comenzó a cuestionarse que tal vez tenemos una conceptualización incorrecta de la biología”, apuntó.
El 98 % restante de nuestro ADN se conoció como materia oscura, o genoma oscuro, una misteriosa mezcolanza de letras sin un significado o propósito obvio.
Inicialmente, algunos genetistas sugirieron que el genoma oscuro era simplemente ADN basura o el basurero de la evolución humana: los restos de genes rotos que habían dejado de ser relevantes hacía mucho tiempo.
Sin embargo, para otros siempre fue obvio que el genoma oscuro era crucial para nuestra comprensión de la humanidad. “La evolución no tolera en absoluto la basura”, cuenta Kári Stefánsson, director ejecutivo de la empresa islandesa deCODE genetics, que ha secuenciado más genomas completos que cualquier otra institución en el mundo.
“Debe haber una razón evolutiva para mantener el tamaño del genoma”, indica.
Ahora, dos décadas después, tenemos los primeros indicios del papel del genoma oscuro.
Su función principal parece ser la regulación del proceso de decodificación, o expresión, de los genes productores de proteínas. Ayuda a controlar cómo se comportan nuestros genes en respuesta a todas las presiones ambientales que enfrenta nuestro cuerpo a lo largo de nuestra vida, desde la dieta hasta el estrés, la contaminación, el ejercicio y cuánto dormimos, un campo conocido como epigenética.
Ounzain dice que le gusta pensar en las proteínas como los componentes de hardware de la vida, mientras que el genoma oscuro es el software que procesa y responde a la información externa. Como resultado, cuanto más aprendemos sobre el genoma oscuro, más entendemos la complejidad humana y sobre cómo nos convertimos en quienes somos.
“Si piensas en nosotros como una especie, somos unos maestros de la adaptación al medio ambiente a todos los niveles. Y esa adaptación es el procesamiento de la información”, explica Ounzain. “Cuando regresas a la pregunta de qué nos hace diferentes a una mosca o un gusano, nos damos cuenta cada vez más de que las respuestas se encuentran en el genoma oscuro”.
Los transposones y nuestro pasado evolutivo
Cuando los científicos comenzaron a examinar el libro de la vida a mediados de la década de los 2000, uno de los mayores desafíos fue que las regiones del genoma humano que no codifican proteínas parecían estar plagadas de secuencias de ADN repetitivas conocidas como transposones y que comprenden casi la mitad del genoma en todos los mamíferos vivos.
“Incluso ensamblar el primer genoma humano se hizo más problemático por la presencia de estas secuencias repetitivas”, explica Jef Boeke, quien dirige el Proyecto de Materia Oscura en la Universidad Langone de Nueva York.
Al principio, los genetistas ignoraron los transposones. La mayoría de los estudios genéticos optan por centrarse exclusivamente en el exoma, la pequeña región del genoma que codifica proteínas. Pero durante la última década, el surgimiento de tecnologías de secuenciación de ADN más sofisticadas permitió a los genetistas estudiar el genoma oscuro con mayor detalle que nunca.
En un experimento los investigadores eliminaron un fragmento de transposón específico en ratones. Esto hizo que la mitad de las crías del animal murieran antes de nacer y demostró que algunas secuencias de transposones pueden ser críticas para nuestra supervivencia.
Quizás la mejor explicación de por qué existen los transposones en nuestros genomas podría ser que son extremadamente antiguos y se remontan a las primeras formas de vida, dice Boeke. Otros científicos han sugerido que provienen de virus que invadieron nuestro ADN a lo largo de la historia humana antes de ser reutilizados gradualmente en el cuerpo para conferir algún propósito útil.
“La mayoría de las veces, los transposones son patógenos que nos infectan y pueden infectar células en la línea germinal, el tipo de células que pasamos a la próxima generación”, apunta Dirk Hockemeyer, profesor asistente de biología celular en la Universidad de California, Berkeley. “Entonces pueden heredarse y conducir a la integración estable en el genoma”.
Boeke describe el genoma oscuro actuando como un registro fósil viviente de alteraciones cruciales en nuestro ADN que ocurrieron hace mucho tiempo en la historia antigua.
Uno de los elementos más fascinantes de los transposones es que pueden moverse de una parte del genoma a otra. Esto, además de darles su nombre, crea o revierte mutaciones en los genes, a veces con consecuencias dramáticas.
El movimiento de un transposón a un gen diferente puede haber sido responsable de la pérdida de la cola en la familia de los grandes simios, lo que llevó a nuestra especie a desarrollar la capacidad de caminar erguida. “Aquí tienes esta cosa única que sucedió y que tuvo un gran efecto en la evolución, dando lugar a todo un linaje de grandes simios, incluidos nosotros”, dice Boeke.
Pero así como nuestra creciente comprensión del genoma oscuro está explicando más sobre la evolución, también puede arrojar nueva luz sobre por qué surgen las enfermedades.
Ounzain señala que si observa los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que buscan variaciones genéticas entre un gran número de personas para identificar a las personas vinculadas a enfermedades, la gran mayoría vinculadas a enfermedades crónicas como el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades cardíacas no son en las regiones codificantes de proteínas, sino en el genoma oscuro.
El genoma oscuro y la enfermedad
Panay, en Filipinas, es mejor conocido por sus brillantes arenas blancas y afluencia de turistas. Pero este entorno idílico esconde un trágico secreto.
La isla tiene el mayor número de casos en el mundo de un trastorno del movimiento incurable llamado distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X (XDP). Al igual que la enfermedad de Parkinson, las personas con XDP desarrollan una variedad de síntomas que afectan su capacidad para caminar o para responder rápidamente a diversas situaciones.
Desde que esta enfermedad se descubrió por primera vez en la década de los 70, solo se ha encontrado en personas de ascendencia filipina, algo que durante mucho tiempo había sido un misterio hasta que los genetistas descubrieron que todos estos individuos tienen la misma variante única de un gen llamado TAF1.
La aparición de los síntomas parece ser impulsada por un transposón en el medio del gen, que puede regular su función de una manera que, con el tiempo, causa daño al cuerpo. Se cree que esta variante genética surgió por primera vez hace unos 2.000 años, antes de transmitirse y establecerse en la población.
“El gen TAF1 es un gen esencial, necesario para el crecimiento y la multiplicación de todos los tipos de células. Cuando modificas su expresión, obtienes este defecto muy específico que se manifiesta como esta horrible forma de parkinsonismo”, dice Boeke.
Este es un ejemplo simple de cómo algunas secuencias de ADN en el genoma oscuro pueden controlar la función de varios genes, ya sea activando o reprimiendo el proceso de convertir la información genética en proteínas en respuesta a señales ambientales.
El genoma oscuro también proporciona instrucciones para la formación de varios tipos de moléculas, conocidas como ARN no codificantes, que pueden tener varias funciones que van desde ayudar a ensamblar proteínas, bloquear el proceso de producción de proteínas o ayudar a regular la actividad de los genes. “Los ARN producidos por el genoma oscuro actúan como directores de orquesta, dirigiendo cómo responde su ADN al medio ambiente”, dice Ounzain.
Son estos ARN no codificantes los que ahora se ven cada vez más como el vínculo entre el genoma oscuro y varias enfermedades crónicas.
La idea es que si constantemente le damos al genoma oscuro las señales equivocadas, por ejemplo, a través de un estilo de vida donde hay tabaquismo, mala alimentación e inactividad, las moléculas de ARN que produce pueden enviar al cuerpo a un estado de enfermedad, alterando la actividad de los genes de una manera que aumenta la inflamación en el cuerpo o promueve la muerte celular.
Se cree que ciertos ARN no codificantes pueden aumentar o apagar la actividad de un gen llamado p53 y que normalmente actúa para prevenir la formación de tumores. En enfermedades complejas como la esquizofrenia o la depresión, toda una cacofonía de ARN no codificantes puede estar actuando en sincronía para disminuir o aumentar la expresión de ciertos genes.
Pero nuestra creciente apreciación de la importancia del genoma oscuro ya está conduciendo a nuevos enfoques para el tratamiento de estas enfermedades.
Si bien la industria del desarrollo de fármacos generalmente se ha enfocado en las proteínas, algunos se están dando cuenta de que puede resultar más efectivo tratar de interrumpir los ARN no codificantes que controlan los genes a cargo de estos procesos.
En el campo de las vacunas contra el cáncer, las empresas secuencian el ADN a partir de las muestras de tumores de los pacientes. Así buscan idenificar un objetivo adecuado para que el sistema inmunitario lo ataque. La mayoría se han centrado solo en las regiones que codifican proteínas del genoma.
Sin embargo, la alemana CureVac es pionera en un enfoque en el que también analizan las regiones que no son proteínas con la esperanza de encontrar un punto que pueda interrumpir el cáncer en su origen.
La compañía de Ounzain, Haya Therapeutics, actualmente lleva a cabo un programa de desarrollo de fármacos enfocado en una serie de ARN no codificante que impulsa la formación de tejido cicatricial, o fibrosis, en el corazón, un proceso que puede provocar insuficiencia cardíaca. Una de las esperanzas es que esto minimice los efectos secundarios que vienen con muchos medicamentos comunes.
“El problema con las proteínas farmacológicas es que solo hay unas 20.000 en el cuerpo y la mayoría de ellas se expresa en muchas células y vías diferentes que no están relacionadas con la enfermedad”, dice Ounzain.
“Pero el genoma oscuro es exquisitamente específico en su actividad. Hay una parte del ARN no codificante que regula la fibrosis exclusivamente en el corazón, por lo que al tratarlo, tienes una medicina potencialmente muy segura”, añade.
Las incógnitas
Al mismo tiempo, hay que atenuar las emociones. Apenas arañamos la superficie en términos de comprender cómo funciona el genoma oscuro.
Sabemos muy poco sobre lo que los genetistas describen como las reglas básicas: ¿cómo se comunican entre sí estas secuencias codificantes que no son proteínas para regular la actividad de los genes? ¿Cómo se manifiestan estas complejas redes de interacciones a lo largo del tiempo en rasgos de enfermedades, como la neurodegeneración que se observa en el Alzheimer?
“Estamos apenas en el comienzo”, dice Hockemeyer. “Los próximos 15 a 20 años serán sobre identificar comportamientos específicos en las células que podrían conducir a enfermedades y luego tratar de identificar las partes del genoma oscuro que podrían estar involucradas en la modificación de estos comportamientos. Pero ahora tenemos herramientas que no teníamos antes para investigar esto”.
Una de esas herramientas es la edición de genes.
Boeke y su equipo actualmente están tratando de aprender más sobre cómo se desarrollan los síntomas de XDP al replicar la inserción del transposón del gen TAF1 en ratones. En el futuro, una versión más ambiciosa de este proyecto podría intentar comprender cómo las secuencias de ADN que no codifican proteínas regulan los genes construyendo fragmentos de ADN sintético desde cero y trasplantándolos a células de ratón.
“Ahora estamos involucrados en al menos dos proyectos en los que tomamos una gran cantidad de ADN que no hace nada y luego tratamos de instalar todos estos elementos en él”, apunta Boeke.
“Colocamos un gen allí, colocamos una secuencia no codificante justo delante de él, y otra lejos, y vemos cómo se comporta este gen. Ahora tenemos las herramientas para construir fragmentos del genoma oscuro de abajo hacia arriba y tratar de entenderlo”, señala.
Hockemeyer predice que a medida que aprendamos más, el libro genético de la vida seguirá arrojando sorpresas inesperadas, tal como sucedió cuando se secuenció el primer genoma hace 20 años.
“Hay muchas preguntas. ¿Nuestro genoma sigue evolucionando con el tiempo? ¿Seremos capaces de decodificarlo por completo? Aún nos encontramos en este espacio oscuro y abierto al que nos estamos aventurando y en el que hay excelentes descubrimientos por hacer”.
Etiquetas: